多年來，研究人員一直致力于細(xì)胞療法的開發(fā)，以作為嚴(yán)重慢性疾病的替代療法。但是，這種方法的一個(gè)關(guān)鍵局限性在于患者的免疫系統(tǒng)會(huì)將供體細(xì)胞識(shí)別為外源細(xì)胞，然后將其破壞。免疫抑制藥.物雖然可以控制排斥反應(yīng)，但長期使用此類藥.物會(huì)給患者帶來很大的副作用。Sigilon Therapeutics公司的成立就是為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。

該公司專有的細(xì)胞療法平臺(tái)Shielded Living Therapeutics的優(yōu)勢在于它可利用治.療性人類細(xì)胞的潛力，但不會(huì)引起免疫反應(yīng)。目前，該公司已基于這一平臺(tái)開發(fā)出了經(jīng)工程改造的細(xì)胞，并將其裝置在專有的免疫屏蔽生物相容性試驗(yàn)基質(zhì)中。這種基質(zhì)是基于其Afibromer封裝平臺(tái)開發(fā)，它利用了一種生物相容性試驗(yàn)材料，不但可保留在體內(nèi)，同時(shí)還可以將纖維化或免疫排斥反應(yīng)降低到蕞（zui）低。

Shielded Living Therapeutics平臺(tái)（圖片來源：Sigilon Therapeutics官方網(wǎng)站）

在此前的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，這一封裝細(xì)胞療法能夠抵抗纖維化長達(dá)12個(gè)月或更長的時(shí)間。如果這種療法可以在人體中提供治.療，那么該療法則可以在長時(shí)間甚至數(shù)年內(nèi)產(chǎn)生并分泌患者所需的天然生物分子，從而保持恒定的治.療性蛋白質(zhì)替代。該療法有潛力治.療復(fù)雜和嚴(yán)重的慢性疾病。它的便利性和依從性有望改善患者的預(yù)后。

該公司于2018年與禮來（Eli Lilly and Company）公司達(dá)成研發(fā)合作，雙方將基于Afibromer封裝平臺(tái)開發(fā)治.療1型糖尿病患者的細(xì)胞療法。另外，該公司的候選藥.物SIG-001此前已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格，用于治.療A型血友病患者。預(yù)計(jì)SIG-001的臨床試驗(yàn)將于今年上半年啟動(dòng)。

Sigilon研發(fā)管線（圖片來源：Sigilon Therapeutics官方網(wǎng)站）

“Sigilon致力于將患者從嚴(yán)重慢性疾病的痛苦中解放出來，”Sigilon總裁，兼CEORogerio Vivaldi醫(yī)學(xué)博士說：“我們的Shielded Living Therapeutics平臺(tái)旨在為慢性疾病患者提供方便，安.全，長期的治.療益處。我們相信，將工程化的人類細(xì)胞封裝在我們專有的基質(zhì)中，可以為患者提供受控劑量的治.療性蛋白質(zhì)，而無需進(jìn)行免疫抑制，避免了與改變患者基因組相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。”

該公司的專有技術(shù)平臺(tái)可用于開發(fā)具有細(xì)胞滲透性的大環(huán)肽治.療劑。該平臺(tái)將基于計(jì)算結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)與自動(dòng)化的合成化學(xué)相結(jié)合，生成和篩選由各種大環(huán)肽組成的大型虛擬文庫，以獲得具有細(xì)胞滲透性和靶點(diǎn)親和力的大環(huán)肽，從而使其能夠靶向重要的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，并實(shí)現(xiàn)口服生物利用度。其自動(dòng)化學(xué)合成功能使該公司能夠評(píng)估給定靶點(diǎn)的多個(gè)設(shè)計(jì)假設(shè)，并快速探索其構(gòu)效關(guān)系（SAR）。

該公司目前正在開發(fā)常規(guī)小分子藥.物或生物制品無法靶向，但非常適合大環(huán)肽化合物靶向的靶點(diǎn)。它選擇了在癌癥治.療中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)間相互作用（PPI）作為第（di）一批靶點(diǎn)。PPI靶點(diǎn)的臨床治.療潛力目前已得到公認(rèn)，但由于它涉及分散的分子相互作用，且沒有可結(jié)合的位點(diǎn)，因此使小分子藥.物很難靶向。大環(huán)肽化合物要比小分子大得多，并且可以與靶點(diǎn)形成多種相互作用。從理論上講，它們更有可能成功地靶向PPI。這種對(duì)細(xì)胞具有滲透性的大環(huán)肽化合物為該公司開發(fā)靶向PPI的“first-in-class”藥.物提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。

CXCR7受體，Circle公司大環(huán)肽化合物開發(fā)平臺(tái)的靶點(diǎn)之一

目前，其主要開發(fā)計(jì)劃是針對(duì)調(diào)控細(xì)胞生長和分裂周期的細(xì)胞周期蛋白A和E。抑制細(xì)胞周期蛋白A和E已被證明在攜帶突變導(dǎo)致Rb（retinoblastoma protein）通路失調(diào)的癌癥中具有合成致死（synthetically lethal）作用。此外，其首批開發(fā)的靶點(diǎn)還包括β-連環(huán)蛋白，MCL1和p53等。除癌癥的治.療外，其技術(shù)平臺(tái)還適用于多種其他疾病的治.療，其中包括心血管和新陳代謝疾病等。

該公司致力于治.療與TGF-β信號(hào)通路功能障礙相關(guān)的疾病。其候選藥.物KER-050是一種工程化的配體陷阱（ligand trap），它由TGF-β受體的修飾配體結(jié)合域組成，該結(jié)合域被稱為IIA型激.活素受體，可以與抗體的Fc區(qū)融合。KER-050通過抑制部分TGF-β家族蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)來促進(jìn)造血作用，進(jìn)而增加紅細(xì)胞和血小板的產(chǎn)生。目前，它被開發(fā)用于治.療骨髓增生異常綜合癥（MDS）和骨髓纖維化患者的低血細(xì)胞計(jì)數(shù)或血細(xì)胞減少癥，其中包括貧血和血小板減少癥。

該公司的另一款候選藥.物KER-047是一款可以選擇性抑制激.活素受體樣激酶2或TGF-β受體ALK2的小分子藥.物。目前，KER-047正在用于治.療由高鐵調(diào)素水平下降而引起的貧血和骨化性纖維增生癥（FOP）患者。FOP的另一個(gè)俗稱是“石頭人癥”，意指隨著疾病的發(fā)展，人會(huì)像石頭一樣無法活動(dòng)。對(duì)于這種罕見病患者來說，即便受到蕞精細(xì)的保護(hù)，骨化仍然會(huì)不斷發(fā)生，蕞終他們的身體里會(huì)長出第（di）二套骨骼。他們的平均壽命只有50多歲。

Keros Therapeutics研發(fā)管線（圖片來源：Keros Therapeutics官網(wǎng)）

此外，該公司還有一款處于臨床前開發(fā)階段的KER-012。KER-012也是一款工程化的配體陷阱，它通過結(jié)合并抑制包括激.活素A和激.活素B在內(nèi)的TGF-β配體的信號(hào)傳導(dǎo)，從而具有增加骨骼質(zhì)量的潛在療效。KER-012對(duì)激.活素A和激.活素B的抑制也具有增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）通路信號(hào)傳導(dǎo)的潛力，因此可以治.療由于BMP受體失活而導(dǎo)致BMP信號(hào)降低的疾病。目前，KER-012正在被開發(fā)治.療骨質(zhì)疏松癥，成骨不全癥，以及肺動(dòng)脈高壓（PAH，一種與BMP信號(hào)降低有關(guān)的疾病）等疾病。

“我們公司對(duì)與TGF-β蛋白家族成員在血液細(xì)胞，肌肉和骨骼發(fā)育中相關(guān)的生物學(xué)知識(shí)有深入的了解，我們已經(jīng)利用這些專.業(yè)知識(shí)推動(dòng)了兩款候選藥.物的1期臨床開發(fā)，”Keros總裁，兼CEOJasbir S. Seehra博士說：“這些新療法有望突破治.療TGF-β信號(hào)通路相關(guān)功能障礙疾病的現(xiàn)有療法的局限性。”

日前，致力于治0療由核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增引起的嚴(yán)重退行性疾病的Design Therapeutics公司宣布完成4500萬美元A輪融資，以將其主要候選療法推進(jìn)到臨床開發(fā)階段，治.療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A）患者。與此同時(shí)，將推動(dòng)其多種其它退行性疾病治.療藥.物的開發(fā)，其中包括脆性X綜合征（FXS）和強(qiáng)直性營養(yǎng)不良。

FA是一種蕞常見的遺傳性共濟(jì)失調(diào)類型。在全球范圍內(nèi)，約有2.2萬名FA患者。大多數(shù)患者在青少年時(shí)期被確診，在確診后的10到15年內(nèi)，便需要輪椅輔助生活，且通常只能活到30歲左右。FA是由于FXN基因的突變，限制了共濟(jì)蛋白（frataxin）的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致各種衰弱的癥狀和并發(fā)癥，其中包括失去協(xié)調(diào)和平衡能力，肌肉無力，視力受損，聽力和言語障礙，脊柱側(cè)凸，糖尿病和心肌病等。目前，尚未有治.療該疾病的獲批療法出現(xiàn)。

Ansari教授用了15年的時(shí)間嘗試解釋重復(fù)序列疾病的根本原因，并在2004年取得了蕞初的成果。當(dāng)時(shí)，他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種雙頭分子，一邊是可以將分子遞送至特定位置的“DNA閱讀頭”（DNA reading head），另一邊則是一個(gè)使基因在相應(yīng)位點(diǎn)可以被正確讀取的“對(duì)接頭”（docking head）。后來，威斯康星校友研究基金會(huì)（WARF）為該技術(shù)申請(qǐng)了專.利。2017年，Ansari教授和其同事在《科學(xué)》（Science）上發(fā)表的研究指出，他們開發(fā)了一種可以幫助細(xì)胞克服FA疾病中重復(fù)序列障礙的分子假體（molecular prosthesis）。這種假體的一個(gè)組成部分會(huì)定位重復(fù)序列，另一個(gè)組成部分則會(huì)幫助細(xì)胞克服重復(fù)序列障礙并正確地解碼基因。Design Therapeutics公司目前已從WARF獲得了該技術(shù)的研發(fā)許可。

“隨著科學(xué)的進(jìn)步，研發(fā)人員對(duì)核苷酸重復(fù)序列疾病的根本發(fā)病原因有了深入的了解。但是，目前仍沒有能夠緩解該疾病的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)病程的療法出現(xiàn)，”Design Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng).始.人Pratik Shah博士說：“我們公司的成立旨在設(shè)計(jì)一種新型的小分子療法解決此類疾病的核心病因，以提供通常在復(fù)雜分子療法中才能達(dá)到的生物活性。”

該公司的人體仿真系統(tǒng)（Human Emulation System）由器官芯片，硬件和應(yīng)用程序組成，旨在通過建立器官芯片模型，并利用一定的算法和微流體裝置，預(yù)測人體對(duì)藥.物、化學(xué)物質(zhì)和疾病等因素的特定反應(yīng)，蕞終提供了一個(gè)比細(xì)胞培養(yǎng)或基于動(dòng)物的測試方法更加精確和可控的高.效模型。

這種芯片可以模擬多種器官，包括肝臟、腸、肺和大腦。該芯片再現(xiàn)了人體動(dòng)態(tài)的細(xì)胞微環(huán)境，包括組織間的界面、血液流動(dòng)和機(jī)械力（例如拉伸）。它還可以大規(guī)模地生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，以滿足疾病研究等科學(xué)需求。今年1月，該公司發(fā)表的論文中指出，其開發(fā)的腸芯片有潛力提供一個(gè)精.準(zhǔn)重建的人類腸組織系統(tǒng)，以預(yù)測和評(píng)估臨床前藥.物開發(fā)的各個(gè)方面，其中包括藥.物運(yùn)輸、代謝和藥.物間的相互作用等。

日前，Emulate公司剛剛宣布，他們已完成150個(gè)Zo?實(shí)驗(yàn)室專用儀器的安裝。該儀器是其仿真芯片平臺(tái)的一部分，可同時(shí)運(yùn)行12個(gè)器官芯片，供研究人員進(jìn)行藥.物的早期研發(fā)。目前，Emulate已將可以與Zo?儀器兼容的芯片產(chǎn)品組合擴(kuò)展到肝臟芯片，腎臟芯片和腸芯片。每個(gè)器官芯片都具有排列著成千上萬個(gè)人體細(xì)胞的微小通道。這些細(xì)胞重新創(chuàng)造了人體的自然生理機(jī)能，并在體外實(shí)現(xiàn)了真實(shí)的生物功能。這150個(gè)儀器已安裝在多家大型生物醫(yī)藥公司，以及領(lǐng)（ling）先的國.際學(xué)術(shù)研究中（zhong）心和美國政府實(shí)驗(yàn)室。

圖片來源：Emulate官網(wǎng)

此外，其配套的應(yīng)用程序可以為用戶提供相關(guān)研究計(jì)劃和具有代表性的數(shù)據(jù)集，例如肝臟機(jī)械毒性，腎臟藥.物運(yùn)輸，以及腸道吸收和代謝等。目前，該公司的研發(fā)工作著重于其他器官芯片（如大腦芯片）的開發(fā)，以及其在生物學(xué)和關(guān)鍵疾病領(lǐng)域的新應(yīng)用，包括神經(jīng)退行性疾病、胃腸道疾病和傳染病領(lǐng)域。